Россия, 1768 год. Императрица Екатерина Алексеевна (Ирина Пегова) мается на карантине в Царском селе. Медицинская коллегия прилагает все усилия, чтобы ограничить бедствие, но лечиться по доброй воле никто не хочет. Прогрессивный помещик, врач Владимир Бельский (Антон Денисенко), тщетно ищет добровольцев для тестирования метода прививки - не помогают ни уговоры, ни обещание награды.
Осознавая опасность, которая грозит Российской империи, Екатерина II решается на отчаянный шаг: просвещённая императрица выписывает в Россию английского доктора Томаса Димсдейла (Петар Зекавица), чтобы с его помощью привиться от оспы самой и личным примером подвигнуть народ принять участие в вакцинации. И в этом кроется вполне реальный исторический подвиг Екатерины, легитимизировавший её в истории как русского правителя, а не залётную немку, оказавшуюся на троне по стечению обстоятельств.
В отличие от масштабных проектов, которые любят снимать на государственном канале "России 1", "Царская прививка" рассказывает о важном, но всё же локальном событии в истории страны - первом опыте вакцинации населения.
Главную роль исполнила Ирина Пегова, которая воспользовалась уникальной возможностью, чтобы глубоко погрузиться в историю жизни царицы: "Это самая великая женщина нашей России, несмотря на то что по крови она не русская. Мне дали доступ во все архивы, которые только возможно, я читала документы, ее письма, хранящиеся в Библиотеке имени Ленина, в Национальной библиотеке в Царском Селе. Оказывается, Екатерина чудовищно боялась оспы с самого детства, для неё это реально была самая страшная болезнь на свете. И то, что она пересилила этот свой страх, — абсолютный подвиг".
«На мой взгляд, Ирина Пегова в роли Екатерины стала одной из самых прекрасных Екатерин в истории кино: это её роль, абсолютно ее персонаж», — уверен режиссёр картины Егор Анашкин.